Debatte zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff für Nanomedizin

Nature Nanotechnology (2023)Diesen Artikel zitieren

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Bei Nanomedikamenten handelt es sich um komplexe Arzneimittel, bei denen Komponenten, die bislang als Hilfsstoffe galten, mittlerweile als Teil des Wirkstoffs betrachtet werden können. Die Unterscheidung zwischen Wirkstoff und Hilfsstoffen für Nanomedizin hat wichtige Konsequenzen für die behördliche Prüfung und Produktentwicklung. Die Unähnlichkeit in der Überprüfung der jüngsten Lipid-Nanopartikel auf der Basis von Ribonukleinsäure (RNA) unterstreicht die Notwendigkeit einer weiteren regulatorischen Angleichung zu diesem Thema.

Im Bereich der Nanomedizin ist eine stetige Zunahme des Übergangs von Formulierungen vom Proof-of-Concept in klinische Studien zu beobachten1,2. Zu den nachgewiesenen Fähigkeiten nanoformulierter Arzneimittel gehören eine verbesserte Pharmakokinetik (z. B. längere Halbwertszeit) und geringere Toxizitätsprofile im Vergleich zu ihren herkömmlichen Gegenstücken. Jüngste Arzneimittelzulassungen haben diesen Erfolg nun auf die Formulierung neuartiger Verbindungen ausgeweitet, wie etwa der mRNA-Lipid-Nanopartikel (LNPs) in den COVID-19-Impfstoffen3. Wenn die Entwickler dieser Arzneimittel in die präklinische Phase eintreten, liegt ihre Aufmerksamkeit auf der Ausarbeitung der am besten geeigneten Regulierungsstrategie für ihr Produkt. Um diesen Weg zu unterstützen, haben sowohl die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) als auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hilfreiche Leitlinien erstellt. Diese Dokumente, von denen sich einige speziell auf Nanomedizin beziehen, bieten dem Arzneimittelentwickler einen Rahmen für die Auswahl des geeigneten regulatorischen Weges für klinische Studien und eine eventuelle Produktzulassung. Der entsprechende Weg bestimmt dann die Art und Menge der Daten, die für die behördliche Überprüfung erforderlich sind. Beispielsweise erfordert ein neuartiges Arzneimittel wahrscheinlich vollständige klinische Studien der Phasen I bis III, während eine Nanoformulierung eines bestehenden Arzneimittels möglicherweise für eine gekürzte/abgekürzte Prüfung oder als generische Formulierung in Frage kommt4,5.

Als der Entwickler von Nanomedizin-Arzneimitteln diese Wege etwas genauer untersucht, wird er bald mit einer anhaltenden Debatte in der Regulierungswissenschaft konfrontiert. Nämlich die Unklarheiten rund um die Definitionen des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe für Nanomedizin. Wir weisen hier darauf hin, dass es sich bei dieser Debatte um weit mehr als eine differenzierte Diskussion der regulatorischen Terminologie handelt, sondern dass sie erhebliche Auswirkungen auf die Produktentwicklung sowie die Vorbereitung und Überprüfung von Regulierungsdossiers hat.

Die meisten zugelassenen Nanomedikamente bestehen aus einem Wirkstoff, der eingekapselt oder auf andere Weise in einen Nanopartikelträger eingearbeitet ist, der aus inaktiven Inhaltsstoffen (Hilfsstoffen) wie Lipiden, Polymeren und Kohlenhydraten besteht. Gemäß Titel 21 des US-amerikanischen Code of Federal Regulations (21 CFR) und der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (geändert durch die Richtlinie 2011/62/EU der Kommission) sind die Begriffe Wirkstoff/Wirkstoff und Hilfsstoff/inaktiver Bestandteil haben formale Definitionen (Tabelle 1).

Für die Zwecke dieses Artikels werden wir die Begriffe (Wirk-)Wirkstoff und Wirkstoff synonym verwenden. Im Leitliniendokument der FDA für Produkte, die Nanomaterialien enthalten6, wird die Definition für Hilfsstoff erweitert auf: „…ein Hilfsstoff ist jeder inaktive Inhaltsstoff, der absichtlich in einem Arzneimittel enthalten ist, aber nicht dazu bestimmt ist, therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung(en) auszuüben ) in der beabsichtigten Dosierung, obwohl es die Produktabgabe verbessern kann (z. B. die Absorption verbessern oder die Freisetzung des Arzneimittels kontrollieren). In einigen Fällen werden auch Hilfsstoffe (z. B. Polymere, zielgerichtete Wirkstoffe, Beschichtungsmittel und Lipide) verwendet Matrizen zum Aufbau von Strukturen oder zur Stabilisierung komplexerer Nanomaterialien.“

Hierin liegt die Unklarheit zwischen der Klassifizierung von Hilfsstoffen und Wirkstoffen für Nanomedizin. Die Definition von Hilfsstoffen schließt nämlich diejenigen Komponenten aus, die eine therapeutische Wirkung haben. Bei Nanomedikamenten tragen jedoch alle Bestandteile des Nanopartikels zum Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil des Endmedikamentes bei. Liposomale Formulierungen von Doxorubicin weisen beispielsweise im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln (Adriamycin) eine geringere Kardiotoxizität auf7 und die Lipide in den mRNA-LNPs unterstützen das endosomale Entweichen und spielen anschließend eine Schlüsselrolle für die Wirksamkeit8. Die Eigenschaften des Wirkstoffs können daher bei der Einarbeitung in ein Nanopartikel unterschiedlich sein, was zu veränderten Verhaltensweisen im Körper führen9.

Die obige Diskussion führt zu der Frage, ob das Nanopartikel selbst von den Regulierungsbehörden als Wirkstoff überprüft werden sollte und wie der Wirkstoff, die Hilfsstoffe und das endgültige Arzneimittel entsprechend definiert werden sollen. Man kann wissenschaftlich argumentieren, dass das zusammengesetzte Nanopartikel de facto der Wirkstoff ist, da alle Komponenten zu „…pharmakologischer Aktivität oder anderen direkten Wirkungen“ beitragen. Dieser Ansatz wird bereits durch Monographien der United States Pharmacopeia und der European Pharmacopoeia für bestimmte Nanomedikamente (z. B. Eisensaccharose) gestützt, da Wirkstoff und Hilfsstoffe einfach nicht voneinander unterschieden werden können9.

Die Frage „Wirkstoff vs. Hilfsstoff“ hat für den Arzneimittelentwickler in der präklinischen Phase mehrere Auswirkungen. Es ist selbstverständlich, dass ein Entwickler die Sicherheit eines neuen Wirkstoffs nachweisen muss, der in einem Nanopartikel verwendet wird, der zuvor nicht zugelassen wurde. Gemäß den aktuellen Richtlinien erfordert ein neuartiges Lipid oder Polymer jedoch ein umfassendes nichtklinisches Entwicklungsprogramm, das dem entspricht, das für die Einführung eines neuen Wirkstoffs erforderlich ist, einschließlich einer teuren toxikologischen Bewertung10. Diese Art der komponentenweisen In-vivo-Bewertung ist nicht nur ein Kostenproblem, sondern kann auch klinische Studien verzögern, da für die Langzeitanwendung vorgesehene Hilfsstoffe möglicherweise 6-monatige Toxikologiestudien mit wiederholter Gabe und 2-jährige Karzinogenitätsstudien erfordern.

Der Arzneimittelentwickler muss natürlich über sichere und überzeugende Daten verfügen, die belegen, dass sein spezielles Nanomedikament stabil ist – dass es seine Integrität in biologischen Flüssigkeiten aufrechterhalten und gleichzeitig seine therapeutische Wirkung beibehalten kann. Bei solchen stabilen Nanomedikamenten kann die komponentenweise Bewertung zu irreführenden Daten und Erkenntnissen führen. Nanopartikel mit einer Größe von mehr als etwa 8 nm werden beispielsweise hauptsächlich durch das mononukleäre phagozytische System (MPS) aus dem Blutkreislauf entfernt11. Im Gegensatz dazu werden die einzelnen Lipide und Polymere wahrscheinlich unterschiedliche Clearance-Wege sowie unterschiedliche Pharmakokinetik- und Bioverteilungsprofile aufweisen, wenn sie getrennt vom intakten Nanopartikel bewertet werden12. Ebenso kann die Bewertung eines neuartigen Wirkstoffs ohne den durch die Einkapselung in einem stabilen Nanopartikel gebotenen Schutz unerwünschte Nebenwirkungen außerhalb des Ziels hervorrufen. Als extremes Beispiel führen nackte Wirkstoffe auf Nukleinsäurebasis bei systemischer Verabreichung zu schwerer Immuntoxizität, wie von Bila et al.13 und Johnson et al.14 beschrieben. Man kann auch argumentieren, dass die schrittweise In-vivo-Bewertung eines stabilen Nanomedikaments nicht im Einklang mit dem „3-R-Prinzip (Ersatz, Reduzierung, Verfeinerung) bei Tierversuchen“ steht, da der verantwortungsvolle Einsatz und die Reduzierung von Tieren nicht im Vordergrund stehen15.

Eine relevante Fallstudie für die oben genannte Prämisse, die auch eine Ungleichheit bei der behördlichen Prüfung hervorhebt, findet sich in der jüngsten Zulassung von Nanomedikamenten auf der Basis von Ribonukleinsäure (RNA). Eng verwandte LNPs wurden als Abgabesystem für die folgenden drei RNA-Medikamente verwendet: Alnylams RNAi-basierte Therapie zur Behandlung der hereditären Transthyretin (hATTR)-Amyloidose (Handelsname: Onpattro); der Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff auf Basis der mRNA-Technologie (Handelsname: Comirnaty); und der Moderna-COVID-19-Impfstoff (Handelsname: Spikevax), der ebenfalls auf der mRNA-Technologie basiert. Die einzelnen Bestandteile der drei LNP-Produkte sind sehr ähnlich (Abb. 1.)16. Kurz gesagt bestehen die LNPs aus einem ionisierbaren kationischen Lipid, einem PEGylierten Lipid, Cholesterin und einem Strukturlipid (Distearoylphosphatidylcholin; DSPC).

Die in Onpattro, Comirnaty und Spikevax verwendeten LNPs weisen mehrere gemeinsame Merkmale auf. Konkret bestehen alle drei Produkte aus einer Kombination von vier verschiedenen Lipidtypen. Zwei dieser Lipide, nämlich Cholesterin und DSPC, sind bei allen drei Produkten identisch. Die anderen beiden Lipide sind ionisierbare Lipide mit einer tertiären Amingruppe und PEGylierte Lipide, die für alle drei Produkte ähnlich sind. Insgesamt weisen die LNPs in den drei Produkten eine Ähnlichkeit in Zusammensetzung und Struktur auf.

Alle drei Medikamente sind von der FDA und der EMA zugelassen. Doch trotz sehr ähnlicher LNP-Zusammensetzungen wurden die LNP-Komponenten von Spikevax vom Antragsteller unterschiedlich klassifiziert. Diese Klassifizierung wurde von der FDA akzeptiert und folglich wurde Spikevax LNP anders bewertet als die entsprechenden LNPs in den anderen beiden Produkten. Im Folgenden vergleichen und stellen wir die jeweiligen Regulierungsdossiers gegenüber. Für die EMA sind diese Details im European Public Assessment Report (EPAR) zu finden, und für die US-amerikanische FDA sind die Informationen in den öffentlich zugänglichen Prüf- und Zulassungsdokumenten (FDA-Zulassungsschreiben, Produktetiketten, Summary Basis for Regulatory Action und Review Memoranda) enthalten ).

Nach Angaben der EMA handelt es sich bei dem Onpattro-Arzneimittel um ein LNP, das aus einer Mischung von vier Lipidhilfsstoffen besteht, die die doppelsträngige siRNA (ds-siRNA) Patisiran-Natrium (Wirkstoff) einkapseln. Zwei der Lipide, DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG, gelten als neuartige Hilfsstoffe17. Die US-amerikanische FDA betrachtet die vier Lipidkomponenten, die das LNP bilden, ebenfalls als Hilfsstoffe, wobei DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG ebenfalls als neuartig bezeichnet werden18.

In der ersten Einreichung seines Zulassungsdossiers deklarierte Moderna die mRNA und die Lipidkomponenten als Arzneimittelwirkstoff19. Bei der Überprüfung dieser ersten Version durch die EMA wurde darauf hingewiesen, dass nur die mRNA als Wirkstoff betrachtet werden sollte. Das Spikevax-Dossier musste daher an die EU-Anforderungen angepasst werden, da die EMA alle vier Lipidkomponenten des LNP als Hilfsstoffe ansieht. Zwei davon gelten als neu, nämlich SM-102, ein ionisierbarer Lipidhilfsstoff, und das Polyethylenglykol-Lipid-Konjugat PEG2000-DMG (Lit. 19).

Im Gegensatz zur Überprüfung durch die EMA akzeptierte die FDA die Einstufung von PEG2000-DMG und SM-102 durch Moderna als „Ausgangsmaterialien“ für den Arzneimittelwirkstoff und nicht als Hilfsstoffe20, und das Zulassungsdossier blieb entsprechend strukturiert. In der vollständigen Liste der Hilfsstoffe sind PEG2000-DMG und SM-102 (und auch die beiden übrigen Lipide) nicht enthalten, und im BLA Review Memorandum von Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) heißt es ausdrücklich, dass das Arzneimittel mRNA-1273 keine neuartigen Hilfsstoffe enthält. In der zusammenfassenden Grundlage für regulatorische Maßnahmen der FDA wird das LNP auch unter der Beschreibung des Wirkstoffs aufgeführt21. Im Vergleich zu ihrer eigenen Entscheidung im CMC-Abschnitt identifiziert die toxikologische Prüfung von Spikevax22 durch die FDA SM-102 und PEG2000-DMG als „inaktive Inhaltsstoffe“ und betrachtet SM-102 und PEG2000-DMG daher als Hilfsstoffe und nicht als Ausgangsmaterialien für den Arzneimittelwirkstoff.

In Übereinstimmung mit ihrer Überprüfung von Spikevax betrachtet die EMA Comirnatys Strukturlipide DSPC und Cholesterin sowie die funktionellen Lipide ALC-0315 und ALC-0159 als Hilfsstoffe, wobei die beiden letztgenannten als neuartig gelten23. Im Gegensatz dazu und zu ihrer Entscheidung zu Spikevax gibt die FDA an, dass Comirnaty vier pharmakologisch inaktive Lipidhilfsstoffe enthält. Nämlich DSPC, Cholesterin, ALC-0159 und ALC-0315, wobei die beiden letztgenannten als neuartige Hilfsstoffe beschrieben werden24. Laut der zusammenfassenden Grundlage für regulatorische Maßnahmen der FDA haben die vier Lipide, aus denen das Comirnaty LNP besteht, die Funktion einer „Lipidkomponente“, während alle anderen Inhaltsstoffe, auch vermeintlich inaktive Inhaltsstoffe, als Hilfsstoffe gelten25.

Kurz gesagt: Die FDA überprüfte die Lipide in Spikevax als Teil der Arzneimittelsubstanz, während sehr ähnliche Lipide in Onpattro und Comirnaty als Hilfsstoffe überprüft wurden. Die EMA war in ihrer Überprüfung konsistenter, da die Lipide in allen drei LNPs als Hilfsstoffe aufgeführt sind. Wir betonen hier, dass unsere Fallstudie für diese drei LNPs nicht die in den Regulierungsdossiers bereitgestellten proprietären Daten bewertet und sich auf öffentlich verfügbare Informationen beschränkt.

Die Angleichung und weitere Klärung der Klassifizierung, Terminologie und regulatorischen Kriterien im Zusammenhang mit Nanomedizin werden dazu beitragen, regulatorische Risiken zu mindern und den Patienten schneller wirksame und sichere Therapien zur Verfügung zu stellen. Die Entscheidung der FDA im Spikevax-Fall stellt einen regulatorischen Präzedenzfall für die Einstufung des zusammengesetzten Nanopartikels als Wirkstoff dar. Es stellt einen wichtigen Bezugspunkt für die Erstellung regulatorischer Dossiers durch Unternehmen dar, die Nanomedikamente entwickeln, und für die anschließende Bewertung dieser Formulierungen durch Regulierungsbehörden.

Es ist wichtig zu betonen, dass jedes Nanomedikament einzigartig ist und man nicht einfach erwarten kann, dass die FDA und die EMA pauschale Aussagen zum Thema Wirkstoff vs. Hilfsstoff abgeben. Die Zulassungsbehörden ermutigen Arzneimittelentwickler, sich so früh wie möglich im Entwicklungsprozess mit ihnen zu treffen, und auf jeden Fall vor der Einreichung von Dokumenten zur behördlichen Prüfung. Dies dient der Beantwortung regulatorischer Fragen und der Unterstützung bei der Projektplanung. Diese Interaktionen beziehen sich jedoch in der Regel auf das jeweilige Produkt und werden vertraulich durchgeführt.

Als zusätzlicher Kanal ermöglicht der Bereich Regulatory Science den transparenten und kollegialen Diskurs zwischen Regulierungsbehörden, Arzneimittelentwicklern, Akademikern und anderen Interessengruppen zu Themen wie dem hier vorgestellten Thema. In diesem Zusammenhang schlagen wir respektvoll vor, dass zusammengesetzte Nanopartikel als Wirkstoff für stabile Partikel gelten und dass die Bewertung von Hilfsstoffen/inaktiven Inhaltsstoffen auf diejenigen beschränkt wird, die wirklich inaktiv sind.

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Departement für Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, Basel, Schweiz

Eva Hemmrich und Scott McNeil

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Korrespondenz mit Scott McNeil.

SM ist Mitglied der Arbeitsgruppe „Non-Biological Complex Drugs“ (NBCD) (einberufen von Lygature, Niederlande) und Vorsitzender der NANO-Arbeitsgruppe beim Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln und Gesundheitsfürsorge (EDQM). Er ist außerdem als bezahlter wissenschaftlicher Berater für CSL-Vifor (Schweiz) und für die InnoMedica Holding AG (Schweiz) tätig.

Nachdrucke und Genehmigungen

Hemmrich, E., McNeil, S. Debatte zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff für Nanomedizin. Nat. Nanotechnologie. (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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Veröffentlicht: 27. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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